Computational investigation of the mechanism of the irreversible inhibition of the monoamine oxidase B enzyme

Tandarić, Tana (2021) Computational investigation of the mechanism of the irreversible inhibition of the monoamine oxidase B enzyme. Doctoral thesis, Sveučilište u Zagrebu, Prirodoslovno-matematički fakultet.

Preview

PDF - Published Version - other Download (3MB) | Preview

Abstract

Monoamin-oksidaza B (MAO B) je flavoenzim koji regulira razinu endogenih i egzogenih amina u organizmu, uključujući neurotransmitere u mozgu. Predstavlja glavnu farmakološku metu u terapiji Parkinsonove i Alzheimerove bolesti. U sklopu ove disertacije proučen je mehanizam inhibicije MAO B ireverzibilnim selektivnim propargilaminskim inhibitorima, razagilinom i selegilinom te njihovim derivatima desmetilselegilinom i N- metilrazagilinom. Kvantno-kemijskom analizom unutar klasternog modela pokazano je da se inhibicija odvija u tri koraka. U prvom koraku, koji određuje ukupnu brzinu reakcije, flavinski kofaktor odcjepljuje hidridni ion s α-metilenske skupine supstrata. Dobiveni reakcijski profili i konačna struktura inhibiranog enzima u skladu su s eksperimentalnim podacima. Predloženi mehanizam dodatno je okarakteriziran empirijskim pristupom teorije empirijske valentne veze (EVB), koji uključuje cjelokupnu strukturu promatranog enzima. Simulacijama molekulske dinamike (MD) ispitane su termodinamika vezanja te interakcije inhibitora s aminokiselinama u aktivnom mjestu. Ostvareni rezultati od velike su važnosti za razvoj novih i efikasnijih MAO B inhibitora za kliničku primjenu.

Item Type:	Thesis (Doctoral thesis)
Uncontrolled Keywords:	computational chemistry ; enzyme ireversible inhibition ; EVB simulation ; molecular dyamics ; monoamine oxidase B ; quantum mehanics ; reaction mechanism
Subjects:	NATURAL SCIENCES > Chemistry
Divisions:	Division of Organic Chemistry and Biochemistry
Depositing User:	Tana Tandarić
Date Deposited:	05 Jul 2022 13:39
URI:	http://fulir.irb.hr/id/eprint/7411

Actions (login required)

View Item